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2012年出现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERSCoV），死亡率高达30%。de Wilde等[22]筛选了348种FDA批准的用于细胞培养中抗MERS-CoV活性的药物文库，鉴定了四种化合物（氯喹，氯丙嗪，洛哌丁胺和洛匹那韦）在低摩尔浓度范围（EC50=3~8 µmol/L）即能抑制MERS-CoV复制，其中氯喹EC50=3.0 µmol/L，EC50= 58.1 µmol/L，SI=19.4。因此，氯喹也成为最具价值的抗MERS-CoV候选药物，可以在动物模型中进一步测试或直接超说明书使用。

在抗埃博拉病毒（Ebola Virus）的体外实验中，氯喹抑制病毒复制的EC50为16 µmol/L，抑制病毒进入的EC50=4.7 µmol/L，EC50 > 50 µmol/L，SI > 3.1。在病毒感染的小鼠模型中，氯喹90 mg/kg腹腔给药2次/d，能显著增加感染小鼠生存率。但在豚鼠模型中，却没有任何剂量的氯喹能增加生存率，且在低剂量时就观察到毒副作用[15]。因此，氯喹的抗病毒作用需谨慎评估，简单体外试验并不能代表体内有效或对人体有效。

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Stone Li, edited  

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Stone Li
在抗病毒作用的体外研究中，氯喹主要以pH依赖性的抑制病毒复制，同时还能抑制病毒感染的过程[24]。氯喹可通过下调细胞因子（IFN-γ和TNF-α）的表达以及TNF-α受体的表达，从而增加核内体-溶酶体和高尔基体囊泡的pH。因此，氯喹能直接抑制核内体-溶酶体中酸依赖性的病毒，也能缓和因病毒感染而导致的免疫激活带来的损伤作用[25-26]。而在一些非pH依赖性的途径中，氯喹还可能抑制多聚合谷氨酸转移酶发挥作用。
Stone Li
在COVID-19中，SARS-CoV-2表面的S蛋白使用与SARS-CoV-1相同的细胞表面受体ACE2进入宿主细胞[27-28]。Fantini等[29]运用结构和分子模拟结合的方法，发现氯喹与唾液酸和神经节苷脂有高度的亲和力。在SARS-CoV-2 S蛋白的N末端发现了一种新型的神经节苷脂结合结构域，此结构域在全球分离的病毒中完全保守，它能改善病毒对脂质筏的附着，促进其与ACE2的结合。而氯喹与其高亲和力，可阻断病毒与ACE2的结合而抑制其进入细胞。
Stone Li
氯喹毒性主要与超剂量使用相关，而且治疗剂量与毒性剂量和致死剂量，十分接近。值得注意的是，新冠肺炎诊疗指南推荐的磷酸氯喹剂量是500 mg，2次/d。其中500 mg是磷酸氯喹片的标示含量，为氯喹和磷酸的总量，而其中氯喹基质含量是300 mg左右。250 mg规格片剂相当于氯喹基质约150 mg。因此，指南推荐的剂量相当于每天实际摄入氯喹是600 mg，我们讨论其剂量安全性，也主要是基于氯喹基质的含量。
根据已批准药品说明书内容，磷酸氯喹治不良反应相对较少，口服一般可能出现的反应有：头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒等。反应大多较轻，停药后可自行消失。总体来说，50%的不良反应为轻度，36%~40%为中度，10%~14%为严重，而恶心是所有剂量方案中最常见的（10.8%~18.8%）[42]。当用药量大，疗程长时，组织内蓄积可导致不可逆的眼毒性和心脏毒性。一般认为，氯喹单次剂量（基质）超过20 mg/kg就会有毒性，而超过30 mg/kg就能致死[42-43]。
Stone Li
急性的氯喹过量是能迅速致死，毒性表现常发生在服药后1~3 h，而死亡常发生在2~3 h内。其主要临床症状是神经系统、呼吸系统及心血管系统的毒性作用，死亡常由于与氯喹直接作用于心肌有关的心脏骤停。立即强化的对症性支持治疗，第一步必须维持充分的呼吸及纠正任何心血管系统的紊乱。口服活性炭并滞留在胃中可限制氯喹的进一步吸收。早期采用机械通气，静脉输入肾上腺素，剂量为每分钟250 ng/kg，并以每分钟250 ng/kg的增量直到恢复恰当的收缩压，并静脉输入地西泮，剂量为2 mg/kg，历时30 min作为负荷剂量，继之以每日1~2 mg/kg，达2~4 d。而增加氯喹排出的方法（如透析）可能很少有用[30, 46]。
Stone Li
COVID-19又将氯喹的抗病毒作用推向热潮，其500 mg（300 mg基质），2次/d的7 d疗程，也引起不少医药工作者对安全性的担忧。通过上文的资料总结，作者认为：该给药方案氯喹血浆浓度在绝大多数患者中必然达到体外试验的EC50（1.13 μmol/L），甚至超过EC90（6.90 μmol/L），而已有临床研究报道氯喹中毒的平均血浆浓度为4.7 µmol/L，且氯喹血药浓度在个体间又存在较为显著的差异。因此，在医疗条件允许时，我们建议在新冠肺炎的治疗中，应该监测氯喹的全血浓度，根据血药浓度调整磷酸氯喹的剂量，制定更加精准的个体化治疗方案，并密切做好心电监护，预防不良反应的发生。